Имунология на рака

377
проф. Панайот Куртев
проф.Панайот Куртев

Основна функция на имунната система е разпознаването на собствените антигени от чуждите. Двете заболявания, които нарушават тази дихотомия, са автоимунните и неопластичните заболявания. Имунната система, за да не реагира срещу собствените антигени и автоимунните заболявания обикновено е резултат от неспособността на регулаторните механизми да поддържат толеранса към тях. Обратно на това,  въпреки наличието на ефектори, с които имунната система може да елиминира малигнени клетки – набиращите се напоследък доказателства сочат за наличие на множество механизми, чрез които туморите избягват това.

Идеалът за лечение на неопластичните заболявания е намирането на средство, което специфично ще разпознава и атакува туморните клетки, като нанася минимална увреда на нормалните тъкани. Раковите ваксини по дефиниция отговарят на тези условия. Проблемът, който все още остава нерешен, е как да се активира имунната система по начин, довеждащ до пълноценно узряване на цитотоксични механизми (Т, NK клетки, антитела), които да доведат до отхвърляне на неопластичната тъкан. Независимо, че повечето туморни клетки експресират туморно-асоциирани антигени, те почти без изключение  не стимулират имунна реакция.

Туморни антигени

Вътреклетъчни туморно-асоциирани антигени, които са продукти на протеазомно разграждане и са разпознавани от Т лимфоцитни рецептори.

Т лимфоцитите реагират срещу антигенни фрагменти – пептиди, които са част от белтъчната съставка на антигена. Тези пептиди най-често се състоят от 8-12 аминокиселини и биват експресирани върху клетъчната мембрана, само след като се свържат със специализирани за целта клетъчни протеини – т.н. тъканно-съвместими (HLA) молекули. Комплексът антигенен пептид – тъканно-съвместима молекула е структурата, която разпознава Т-клетъчния антиген рецептор. Така, както тъканно съвместимите молекули са уникални за определен индивид, така и комбинацията на определен пептид с определена тъканно съвместима молекула е уникална за този индивид. От друга страна обаче, един и същи пептид придобива различна конфигурация след свързване с  тъканно-съвместими молекули от различни индивиди. Това е т.н. „рестрикция“ на имунния отговор от тъканно-съвместимите молекули и тя има голямо значение за специфичната имунотерапия на злокачествените заболявания, тъй като определя необходимостта  последната да бъде извършвана строго автоложно. С други думи, стимулирането на специфичен имунен отговор към определен туморен антиген изисква този антиген да бъде представен на имунната система от собствените (на пациента) антиген-представящи клетки или дендритни клетки .

Раковите клетки носят антигенна информация, която може да служи като мишена за имунна атака. Подобно на нормалните, раковите клетки, експресират клас I молекули, съответно и пептидни комплекси. Много неопластични клетки експресират белтъци, които не се синтезират в клетки на развития (възрастен) организъм . Това могат да бъдат диференциални молекули, експресирани основно по време на ембрионалното развитие на плода (напр. карционоембрионалният антиген) , или продукти на генни локуси, чиято информация  нормално не се експресира, т.н. “тихи” (silent genes) гени. В туморните клетки много често има мутации водещи до синтез на протеини, различаващи се от тези в нормалните клетки. Всички тези белтъци, които не се срещат в нормалните клетки, могат да бъдат обособени в групата на т.н. “туморни антигени” и да бъдат потенциални мишени за имунотерапията.

Имунен отговор

Едно от най-важните развития в областта на туморната имунология е въвеждането на концепцията за туморното имуноредактиране – т.е. антигенното скулптуриране на тумора под въздействието на имунната система . Като резултат от това имуноредактиране пролиферационно предимство имат по-слабо антигенни и неимуногенни туморни клетки, клетки резистиращи на апоптоза или клетки с повишена имуносупресивност. Имуноредакцията преминава през три ключови Т-клетъчно зависими фази – (А) на елиминиране (еlimination) – вследствие на протективен имунитет, (Б) на равновесие (еquilibrium), при която туморни клетки, оцелели след имунна атака, са в състояние на латентност (летаргия) и (В) фаза на туморен растеж (еscape), при която се появяват клинично проявяващи се тумори поради имунна селекция на туморни клетки с понижена имуногенност или повишена имуносупресивност.

Имунотерапия

От дидактична гледна точка имунотерапията може да се разглежда като активна (с активното участие на имунната система на пациента) и пасивна (приложение на готови, приготвени извън пациента имуноактивни продукти).

 Пасивната имунотерапия може да се осъществи чрез прилагането на готови имунни продукти като антитела и клетъчни концентрати. В хематологията с успех се прилагат антитела към т.н. клъстери на диференциацията – CD (cluster of differentiation, наречени още cluster of designation или classification determinant) – повърхностни клетъчни молекули, чиято физиологична функция е участие като рецептори или лиганди при клетъчно сигнализиране или адхезия и които се  използват при имунофенотипизацията на клетки. Освен в диагностиката, моноклонални антитела, насочени към CD, се използват и при терапията на редица малигнени и бенигнени хемопатии.

 Активна имунотерапия

Разделянето на имунотерапията на пасивна и активна е относително, тъй като много често прилагането на препарати от пасивната имунотерапия водят до активиране на имунната система на пациента – т.е. преминава се към активна имунотерапия.

Разработването на противотуморни ваксини е ново терапевтично поведение при лечението на рака.

  Автор: проф. Панайот Куртев – онколог