Рак и механизъм за развитие
Злокачествените заболявания са основна причина за смъртност на повече от 8 милиона болни годишно. Поставянето на ранна диагноза е важно, за да се постигне ефективно лечение и представлява основна цел на генетичните изследвания. Ракът не е едно заболяване. На клетъчно ниво той е генетична болест и се характеризира със значителна генетична хетерогенност (разнообразие) в резултат на различен спектър от геномни структурни нарушения, абнормна генна експресия, хромозомна нестабилност, асоциирани с различен туморен фенотип. Водещи мутации в молекулната патогенеза на туморите се диагностицират чрез ДНК секвениране на проби от различни тъкани – кръвни проби за доказване на герминативни мутации, туморни проби за анализиране на соматични мутации и определяне на генетичната характеристика на туморите, Т клетки – за определяне на нарушения в имунната система, плазма – с цел течна биопсия и проследяване прогресията на туморите. Благодарение на новите секвенционни технологии за цялостни геномни/екзомни анализи на туморни ДНКи и на експресионни изследвания на РНКи, познанията за раковия геном се задълбочиха и разкриха динамична промяна на генните сигнатури в процеса на развитие на туморите. Анализирани са стотици-хиляди туморни проби от над 30 различни типа карциноми и са установени геномни нарушения, епигеномни модификации, абнормни профили на генна експресия. Данните са послужили за създаване на Раков геномен атлас, за изграждане на каталог на над 30,000 варианти, в различни бази данни, достъпни в интернет – TSGene, UNIPROT и DisGeNet. Броят на мутациите в туморните клетки може да варира от няколко десетки до стотици. Повечето туморни мутации са редки, не са характерни за определен тип рак и се натрупват в хода на туморната прогресия, затова се наричат съпътстващи „passenger“ мутации. Други гени имат нарушена функция в резултат на мутации, които са диагностицирани многократно и често в тумори от един и същи тип, затова те са определени като водещи “driver” генни мутации, които вероятно са причина за възникване и прогресия на туморите. Повечето водещи мутации са характерни за определен тумор, но има и такива, които не са специфични и се асоциират с различни карциноми, напр. мутации в тумор супресорен ген TP53.
Механизми на канцерогенезата
На клетъчно ниво канцерогенезата се разглежда като многостепенен процес, включващ възникване на мутация (инициираща мутация, driver mutation) и последваща селекция на клетки с повишена способност за пролиферация (делене) , оцеляване, инвазивност и метастазиране. Първата стъпка в този процес е т.нар. туморна инициация – поради генетични изменения (driver мутация) , в резултат на което се получава популация от такива дъщерни клетки. По време на следащия етап – туморната прогресия, в тези клетки възникват допълнителни мутации (passanger мутации), които им придават различни предимства, например по-бърз растеж (Cooper, 2000). Според други автори туморогенезата преминава през три основни етапа: инициация (която трае минути до дни); промоция, по време на която се натрупват различни промени в соматичните клетки (от няколко месеца до няколко години) и прогресия. Обикновено в хода на развитието си туморите стават по-агресивни в своето поведение и придобиват по-злокачествени характеристики. Това явление се нарича “туморна прогресия”. Туморната прогресия е процес на независими, постепенни и непрекъснати промени в едно или повече свойства на злокачествения тумор. Предполага се, че той е следствие на различни молекулни механизми, като: 1) намалена стабилност на генома; 2) специфични генетични и епигенетични промени в протоонкогените и/или тумор-супресорните гени; 3) смущения в ДНК-репариращите механизми. Клоналната еволюция на неопластичните клетки вероятно е основният механизъм, обуславящ клетъчната хетерогенност при неоплазиите. По време на еволюцията на туморното образувание различни фактори могат да повлияят хода на неговата прогресия. Те могат да бъдат обусловени както от изграждащите го клетъчни субпопулации, така и от прилаганата терапия. Напоследък особено внимание се обръща и на т.нар. ракови стволови клетки. Непрекъснатото възникване на нови мутации и последващият подбор на най-добре адаптираните към конкретните условия туморни клетки обуславя високата им способност за оцеляване, бягството от имунния отговор, разпространението в организма, устойчивостта към прилаганите терапевтични подходи (лекарствена терапия, лъчелечение) (Heppner, Miller, 1998; Alexandrova, 2001). Многостъпалният модел на канцерогенезата обяснява необходимостта от време за развитието на злокачественото новообразувание, през което да се придобият всички необходими характеристики, определящи малигнената изява на клетките. Злокачествените тумори имат дълъг, клинично асимптомен латентен период, следван от няколко клинични стадия: локален, локо-регионален, поява на рецидиви и/или далечни метастази, възникване на нови тумори.
Автор: проф. Панайот Куртев, онколог